Denosumab en el tratamiento de la osteoporosis: 10 años después
Una revisión narrativa
“Denosumab in the Treatment of Osteoporosis: 10 Years Later: A Narrative Review”
David L. Kendler et al.
- La osteoporosis es una enfermedad crónica y progresiva que ha sido infradiagnosticada y subtratada durante mucho tiempo.
- En 1997 se indentificó a la osteoprotegerina (OPG), que regula la resorción ósea al actuar como un “señuelo” para el RANKL, evitando así la activación del receptor RANK expresado en osteoclastos.
- Este descubrimiento condujo al desarrollo de DENOSUMAB, un anticuerpo monoclonal completamente humano que simula la acción de la OPG pero tiene una vida media más prolongada y una actividad antirresortiva más potente.
- Denosumab cuenta con datos de ensayos clínicos de hasta 10 años de tratamiento que demuestran su SEGURIDAD Y EFICACIA para reducir el riesgo de fracturas.
- LA GANANCIA CONTINUA EN LA DENSIDAD ÓSEA DIFERENCIA AL DENOSUMAB DE LOS BISFOSFONATOS, para los cuales generalmente hay una meseta en la densidad mineral ósea después de 3 a 4 años de tratamiento.
- El tratamiento con DENOSUMAB a largo plazo ha demostrado un perfil beneficio/riesgo favorable
Introducción
La osteoporosis (OP) es una enfermedad crónica subdiagnosticada y tratada. Esta brecha llevó a la creación de nuevas alternativas con diferentes mecanismos de acción, con la finalidad de mejorar la adherencia y la persistencia al tratamiento; al mismo tiempo que se lograban mayores incrementos de la densidad mineral ósea (DMO) junto a reducciones más rápidas y progresivas del riesgo de fractura.
Denosumab, un inhibidor del RANK-L que se administra cada 6 meses, previene la resorción ósea, reduciendo el riesgo de fractura osteoporótica. Es el primer y único inhibidor del RANK-L aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica; y posteriormente, fue aprobado para su uso en OP en hombres, pérdida ósea debido al uso de inhibidores de la aromatasa o deprivación androgénica, así como la OP inducida por corticoides
Los beneficios del tratamiento de la osteoporosis superan con creces los riesgos en pacientes con alto riesgo de fractura. No obstante, el perfil de seguridad sigue siendo motivo de inquietudes.
Denosumab, un inhibidor del RANK-L que se administra cada 6 meses, previene la resorción ósea, reduciendo el riesgo de fractura osteoporótica. Es el primer y único inhibidor del RANK-L aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica; y posteriormente, fue aprobado para su uso en OP en hombres, pérdida ósea debido al uso de inhibidores de la aromatasa o deprivación androgénica, así como la OP inducida por corticoides
Los beneficios del tratamiento de la osteoporosis superan con creces los riesgos en pacientes con alto riesgo de fractura. No obstante, el perfil de seguridad sigue siendo motivo de inquietudes.
En el estudio pivotal FREEDOM que duró 3 años (Fig. 1), el riesgo relativo de fractura en los sujetos que recibieron Denosumab se redujo en un 68%, 40%, 20% y 16% para fracturas vertebrales, de cadera, no vertebrales y de muñeca, respectivamente en comparación con el placebo.
Denosumab también aumentó la DMO en la columna lumbar (+21.7%), la cadera total (+9.2%), el cuello femoral y el radio; y disminuyó los marcadores de resorción ósea (MRO).
El estudio FREEDOM mostró además que el Denosumab es bien tolerado en pacientes con función renal reducida.
Por otro lado, no se observaron casos de osteonecrosis de mandíbula (ONM) o fracturas de fémur atípicas (FFA), y las tasas de eventos adversos (EA) no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Entervista con La Dra. Samira García
Eficacia del denosumab
EN COMPARACIÓN CON BIFOSFONATOS
La prevención de la resorción mediante la inhibición del RANKL con Denosumab (Fig. 2) impide la diferenciación de los preosteoclastos y hace que las células maduras sufran apoptosis. Mientras que los bifosfonatos se unen a la matriz ósea. Los diferentes mecanismos de acción se traducen en diferencias clínicamente significativas en eficacia y seguridad terapéuticas.
En el estudio DECIDE (“Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate”), Denosumab incrementó la DMO en mayor medida que los bifosfonatos en todas las zonas esqueléticas y logró niveles más bajos de los MRO.
EFICACIA A LARGO PLAZO: EXTENSIÓN DEL ESTUDIO FREEDOM
Formaron parte de la fase de extensión 4550 sujetos. Los sujetos que recibían inicialmente placebo empezaron a recibir Denosumab (grupo “crossover”) y los del grupo de Denosumab continuaron con el mismo tratamiento (grupo “longterm”). La incidencia de fracturas vertebrales permaneció baja y las tasas de fracturas no vertebrales se redujeron aún más. El hallazgo más resaltante fue la continua y progresiva ganancia de DMO de 21.7%, 9.2% y 9.0% para columna lumbar, cadera total y cuello femoral respectivamente, luego de 10 años de tratamiento.
En cambio, con los bifosfonatos, se alcanza una meseta a nivel de cadera luego de 3 años de tratamiento (Fig. 3)
En el fémur, Denosumab conserva la tasa de formación ósea y a nivel de la cresta ilíaca mantiene un balance óseo positivo; lo cual puede impactar positivamente en la microarquitectura, el espesor del hueso cortical, la densidad y resistencia ósea.
SEGURIDAD DE LA INHIBICIÓN DEL RANK-L POR DENOSUMAB:
SEGURIDAD A LARGO PLAZO: EXTENSIÓN DEL ESTUDIO FREEDOM
El objetivo principal de la extensión fue evaluar la seguridad de la supresión de los MRO en la calidad y resistencia ósea. Asimismo, se evaluó la incidencia de infecciones y neoplasias. En el estudio pivotal no hubo diferencias en la incidencia de EA o EA serios. Durante la extensión la tasa de infecciones y neoplasias se mantuvo baja; y ningún sujeto desarrolló anticuerpos neutralizantes. Con esta información se concluyó que Denosumab era seguro y bien tolerado.
En el estudio FREEDOM no hubo casos de ONM o FFA. Durante la extensión la tasa de FFA fue 0.8 por 10,000 sujetos-año y de ONM 5.2 por 10,000 sujetos-año. No obstante, el perfil riesgo-beneficio (fracturas que se previenen por EA observado) se mantuvo favorable para el uso de Denosumab.
RIESGO DE FRACTURAS VERTEBRALES MÚLTIPLES (FVM) AL SUPENDER
La tasa de FVM tras la suspensión por cada 100 sujetos-año fue de 3.2 para el grupo placebo y 4.2 para el grupo de Denosumab en el estudio FREEDOM. En muchos casos las personas tienen otros factores de riesgo como fractura vertebral previa, DMO baja en columna lumbar, uso de corticoides o inhibidores de la aromatasa.
DENOSUMAB EN LA PRÁCTICA CLÍNICA:
¿CUÁNDO ESCOGER DENOSUMAB?
La demostración de la ganancia progresiva de DMO, con el uso a largo plazo de Denosumab, ha contribuido a explorar estrategias de tratamiento dirigidas a objetivos (“treat to target”). Como esta estrategia es difícil de implementar en la práctica clínica, se utilizan otros objetivos subrogados como la DMO y el T score como objetivos terapéuticos. En el estudio FREEDOM se evidenció una relación entre el T score de la cadera logrado durante el tratamiento y el riesgo posterior de fracturas.
La osteoporosis es una patología crónica que requiere monitoreo y tratamiento a largo plazo. Si bien el tiempo de seguimiento máximo de Denosumab es 10 años, no hay un límite absoluto para el tratamiento con Denosumab.
SUSPENSIÓN DE DENOSUMAB
Una estrategia para prevenir la pérdida de la DMO y es la administración de un bifosfonato luego de la suspensión de Denosumab.
TERAPIAS SECUENCIALES CON DENOSUMAB
Las estrategias empleando un agente anabólico primero seguido de un potente antirresortivo, son altamente efectivas para reducir rápidamente el riesgo de fractura. En el estudio FRAME, los pacientes que recibían romosozumab durante 12 meses seguido de Denosumab tuvieron una reducción sostenida del riesgo de fractura y mayores incrementos de la DMO a lo largo de 24 meses. Por otro lado, en el estudio DATA switch, los sujetos que recibieron al inicio teriparatida por 24 meses y luego denosumab por el mismo tiempo; experimentaron una ganancia sustancia de la DMO.
CONCLUSIONES:
Los estudios FREEDOM y su extensión, así como otros adicionales nos han permitido responder hoy en día diversas preguntas respecto al uso de Denosumab:
- La supresión a largo plazo del recambio óseo resulta en un balance mineral óseo positivo tanto en hueso cortical como trabecular, llevando a una ganancia continua de la DMO y una reducción sostenida del riesgo de fractura con pocos casos de ONM y FFA
- No hay un incremento en las tasas de infecciones o neoplasias ni formación de anticuerpos neutralizantes
- Tras la suspensión de Denosumab, se debe realizar la transición a un bifosfonato (alendronato o ácido zoledrónico) para conservar la DMO
- El principal beneficio de Denosumab sobre los bifosfonatos recae en su EFICACIA, por la continua ganancia de DMO hasta por 10 años
- La evidencia actual nos muestra que Denosumab puede ser una terapia DE INICIO en el manejo de la osteoporosis
REFERENCIAS:
- Kendler DL, Cosman F, Stad RK, Ferrari S. Denosumab in the Treatment of Osteoporosis: 10 Years Later: A Narrative Review. Adv Ther. 2022 Jan;39(1):58-74. doi: 10.1007/s12325-021-01936-y.
Artículo original: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8799550/
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